Lenalidomide para tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple en recaída / Lenalidomide for treatment of patients with relapsed multiple myeloma

CONTEXTO: El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de las células que producen anticuerpos en la médula ósea. Causa la destrucción ósea y los pacientes generalmente presentan un riesgo mayor de infecciones y daño renal. Se considera que el Mieloma es una enfermedad incurable (MSAL Uruguay, MSAL Brasil). La vida del paciente se puede prolongar con quimioterapia en altas dosis y rescate con células madres autólogas. Debido a que la mayoría de las células plasmáticas no se dividen, los agentes citotóxicos dependientes del ciclo celular son de efectividad limitada. Las células producidas en MM tienden a desarrollar resistencia a la medicación (Instituto Nacional de Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU). El trasplante de células madre autólogas se ha establecido como tratamiento inicial estándar para los pacientes adecuados con mieloma múltiple sintomático. Es considerado actualmente el gold standard de tratamiento (MSAL Brasil). Pese a esto, en un lapso variable según las series publicadas, la regla es la recaída de la enfermedad. Durante el trasplante de células madre autólogas, las células madre hematopoyéticas se extraen del paciente antes de recibir quimioterapia intensa y posteriormente se administran nuevamente al mismo paciente. Pero muchos pacientes no son candidatos a trasplante. El tratamiento de estos pacientes se basa en quimioterapia, existiendo diferentes medicamentos y esquemas que han sido estudiados. El trasplante y la quimioterapia prolongan la sobrevida pero los pacientes tienden a recaer, ante lo cual existen diferentes opciones terapéuticas. Entre ellas nuevos esquemas de quimioterapia, segundos trasplantes autólogos de médula ósea, y eventualmente los cuidados paliativos (MSAL Brasil). TECNOLOGÍA: Lenalidomide es un derivado de la Talidomida. Actúa como antiangiogénico e inmunomodulador, inhibiendo la proliferación de determinadas células hematopoyéticas tumorales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, Guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia científica y realizadas sin conflictos de intereses. RESULTADOS: No se han publicado estudios prospectivos comparando Lenalidomide con Talidomida. Son escasos los estudios comparando al Lenalidomide con otras drogas. Los estudios pivotales se realizaron comparando con placebo, donde muestra ser más efectivo pero más tóxico que el uso de placebo. En los estudios comparados con placebo se asoció a mayor riesgo de toxicidad hematológica, enfermedad tromboembólica, neuropatía periférica e infecciones. CONCLUSIONES: El Mieloma múltiple es una enfermedad onco-hematológica incurable. Existen diversos medicamentos que pueden utilizarse, la mayoría de los cuales no fueron adecuadamente estudiados en forma comparativa. Lenalidomide es un derivado de Talidomide que no fue estudiado en forma comparativa en forma prospectiva para Mieloma Múltiple en recaída. Por tal motivo existe una importante incertidumbre respecto a sus verdaderos resultados de eficacia y seguridad comparativas en este tipo de pacientes. No puede establecerse una superioridad en eficacia comparativa en pacientes con recaida de MM. Lenalidomide presenta un riesgo de efectos adversos severos aparentemente similar a Talidomide, presentándolos en más de la mitad de los pacientes que lo utilizan. En el estudio observacional publicado, existiría un menor riesgo de toxicidad de tipo tromboembólico y neuropatía periférica. Sin embargo esta comparación entre Lenalidomide y Talidomide, es a partir de estudios retrospectivos y observacionales que presentan alto riesgo de sesgo. Se ha observado un incremento en el riesgo de infecciones, segundas neoplasias, tromboembolismo, neutropenia, plaquetopenia y neuropatía periférica cuando se ha comparado Lenalidomide con placebo. El costo del tratamiento con Lenalidomide a valores de venta al por menor actualmente es de 3,7 millones de pesos por paciente por año, lo que representa un costo 621 veces más elevado que con Talidomide. Ante cuatro potenciales pacientes anuales para ser cubiertos por salud pública, el impacto presupuestario asciende a 14,8 millones. El costo de oportunidad es importante. Por mencionar dos tecnologías sanitarias solicitadas exclusivamente para diagnóstico y tratamiento de patologías hematológicas, han sido solicitados y aún no pudieron incorporarse aguardando asignación presupuestaria los equipamientos diagnósticos para cadenas livianas, gamapatías y hemoglobinopatías por Nefelometría, y el Tromboelastógrafo para reposición de hemoderivados en pacientes politransfundidos. El primero de estos equipos podría incorporarse en comodato con un costo anual equivalente a medio tratamiento con Lenalidomide.El Tromboelastógrafo podría comprarse con el costo de un cuarto de tratamiento anual con Lenalidomide.

Eficacia y seguridad del uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis en pacientes con mieloma múltiple que han fallado a tratamiento con lenalidomida y bortezomib, trasplantados o no trasplantados / Efficacy and safety of the use of pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone in patients with multiple myeloma who have failed treatment with lenalidomide and bortezomib, transplant recipients or non-transplant recipients

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica cuya característica principal es la proliferación de las células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. La acumulación de estas células en la médula ósea produce destrucción ósea masiva, la cual se manifiesta en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y/o fracturas patológicas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con bortezomib y lenalidomida, los cuales se utilizan en combinaciones, por lo general con dexametasona y ciclofosfamida para el tratamiento de MM, tanto para tratamiento inicial como para pacientes previamente tratados. Sin embargo, existe una proporción de pacientes que presentan enfermedad activa a pesar de haber agotado las opciones disponibles en el petitorio, por lo que surge la necesidad de evaluar nuevas alternativas que pudieran ser de beneficio para este grupo de pacientes. Pomalidomida es un análogo estructural de lenalidomida con un grupo amino y un grupo carbonilo adicionales en el anillo ftaloil. La actividad anti-tumoral de pomalidomida se basa en un efecto anti-proliferativo y pro-apoptótico sobre las células plasmáticas, a través de la modulación de la angiogénesis y la inflamación. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC de ESMO y NCCN muestran recomendaciones homogéneas en relación al uso de pomalidomida en pacientes con MM. Ambas instituciones recomiendan pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes con MM previamente tratados. En el caso de la ESMO, se especifica que la recomendación es para pacientes que han recaído dos o más veces. A pesar de la recomendación favorable, cabe menciona que la evidencia empleada para respaldar la recomendación (i.e. ensayo MM-003) muestra tan solo una diferencia marginal entre pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis y dexametasona en altas dosis; y una mayor frecuencia de eventos adversos asociados al uso de pomalidomida. La GPC de NICE se encuentra desactualizada, por lo que la posición actual de dicha entidad corresponde a la de su última ETS publicada en el 2017. La ETS de NICE del 2017 recomienda el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con mieloma múltiple que han recaído tres o más veces, y que han sido tratados previamente con lenalidomida y bortezomib. Dicha recomendación se encuentra sujeta a un acuerdo con la compañía comercializadora en el que ésta se compromete a ofrecer el medicamento al sistema de salud inglés con un descuento que se mantiene confidencial, de manera que el tratamiento resulta costo-efectivo. La evidencia empleada por los elaboradores de la ETS corresponde al ECA de fase III MM-003, el cual como se mencionó muestra un beneficio marginal del uso de pomalidomida relativo a dexametasona en altas dosis. El ensayo MM-003 muestra un efecto modesto y marginal del uso de pomalidomida más dexametasona en bajas dosis sobre la SLP y la SG, en comparación con altas dosis de dexametasona. Esto, en conjunto con las diferencias en el perfil de seguridad que muestran una mayor frecuencia de la mayoría de eventos adversos en el grupo que recibió pomalidomida, en comparación con dexametasona en altas dosis, indican que el balance riesgo-beneficio es incierto para pomalidomida en MM. Finalmente, dado que el tratamiento semestral con pomalidomida tiene un costo de alrededor de 240,000 soles, el uso de dicho fármaco tiene un alto impacto presupuestario, lo cual se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco favorable para el sistema de salud. Esto es así ya que, dado que los recursos son limitados, la inversión de recursos en esta tecnología, en ausencia de un claro beneficio en cuanto a los desenlaces de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, significaría que la institución deje de invertir en otras tecnologías costo-efectivas para la población. Por lo mencionado, el presente dictamen preliminar concluye que no se cuenta con argumentos técnicos que respalden el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de pomalidomida en pacientes con MM que han fallado a tratamiento con bortezomib y lenalidomida.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: mieloma múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El mieloma múltiple (MM) se caracteriza por la proliferación neoplásica de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, estas células plasmáticas proliferan en la médula ósea y, frecuentemente, dan como resultado una extensa destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia y / o fracturas patológicas. La sospecha diagnóstica se inicia, generalmente debido a la presencia de dolor óseo con lesiones líticas, aumento de la concentración sérica total de proteínas o presencia de una proteína monoclonal en orina o suero, signos o síntomas sistémicos sugestivos de malignidad como anemia inexplicada, hipercalcemia, insuficiencia renal aguda con un urinálisis suave o raramente el síndrome nefrótico debido a la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina concurrente, pudiendo presentarse de forma copulativa. Es importante distinguir MM tanto de otras causas de las presentaciones clínicas anteriores, como de otras discrasias de células plasmáticas, para fines de pronóstico y tratamento. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Bortezomib / Daratumumab / Plerixafor / Lenalidomida / Bendamustina. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: -Bortezomib: La adición de bortezomib al tratamiento del mieloma múltiple disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos, la adición de bortezomib aumenta el riesgo de éstos. ­ Daratumumab: La adición de daratumumab al tratamiento del mieloma múltiple podría disminuir la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos, estos no son reportados. ­ Plerixafor: La adición de perixafor al tratamiento del mieloma múltiple podría tener poco o nulo efecto sobre la mortalidad, pero la certeza de la evidencia es baja. En cuanto a los efectos adversos la adición de plerixafor probablemente no se asocia a efectos adversos, o estos son mínimos. ­Lenalidomida: La adición de lenalidomida al tratamiento del mieloma múltiple probablemente no disminuye la mortalidad. En cuanto a los efectos adversos la adición de lenalidomida aumenta los estos efectos grado 3 y 4. ­Bendamustina: No se encontró evidencia sobre la eficacia de la adición de bendamustina al tratamiento del mieloma múltiple. En cuanto a los efectos adversos, tampoco se encontraron estudios que evaluaran la seguridad de la adición de bendamustina. ANÁLISIS ECONÓMICO: Para Bortezomib se consideran los pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con los que padecen mieloma múltiple y no logran remisión completa de la enfermedad, estimada aproximadamente en un 60% (2). Por lo que el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 para pacientes que logran remisión y los que no remiten es de $MM 1.491 y $MM 4.473 respectivamente. Para Bendamustina se considera la cantidad de pacientes que logran una remisión completa de células cancerígenas, estimada aproximadamente en un 40%, junto con la población que padece mieloma múltiple y que son refractarios o tiene una recaída, estimada aproximadamente en un 60% (2). Esto traducido en cantidad de personas aproximadas es 163 y 245, respectivamente, por lo que se proyecta un impacto presupuestario para el año 2018 de $MM 971 para pacientes con remisión completa y de $MM 2.185 para pacientes refractarios al tratamiento. Para Daratumumab no se encuentra evidencia de evaluaciones económicas de este tratamiento para pacientes con mieloma múltiple. El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 44.775. Para Lenalidomida se considera la cantidad de pacientes que con anterioridad cuenten con un tratamiento previo a tratarse con lenalidomida, para esto se considera al 60% de la población que desarrolla la enfermedad pero que con un primer diagnóstico no ha sido posible la remisión completa de su cuerpo. El número de personas correspondientes a este 60% es 245 (2). El impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 3.232. Para el tratamiento con Plerixafor, el impacto presupuestario proyectado para el año 2018 es de $MM 556. CONCLUSIÓN: Se hace presente que la oferta recibida en este Ministerio de Salud, contempla mecanismo de riesgo compartido, por lo que se sugiere que la CENABAST en una eventual compra, considere dicha modalidad contractual. Asimismo, cabe indicar que la determinaicón del Precio Máximo Industrial se ha ajustado a derecho. Por último y sin perjuicio de lo antes señalado, es dable agregar que, conforme al análisis efectuado al presente informe, éste se ajusta a derecho.

Eficacia y seguridad del uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis en pacientes con mieloma múltiple que han fallado a tratamiento con lenalidomida y bortezomib, trasplantados o no trasplantados / Efficacy and safety of the use of pomalidomide in combination with dexamethasone at low doses in patients with multiple myeloma who have failed treatment with lenalidomide and bortezomib, transplanted or non-transplanted

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica cuya característica principal es la proliferación de las células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. La acumulación de estas células en la médula ósea produce destrucción ósea masiva, la cual se manifiesta en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y/o fracturas patológicas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con bortezomib y lenalidomida, los cuales se utilizan en combinaciones, por lo general con dexametasona y ciclofosfamida para el tratamiento de MM, tanto para tratamiento inicial como para pacientes previamente tratados. Sin embargo, existe una proporción de pacientes que presentan enfermedad activa a pesar de haber agotado las opciones disponibles en el petitorio, por lo que surge la necesidad de evaluar nuevas alternativas que pudieran ser de beneficio para este grupo de pacientes. El porcentaje de casos con MM con falla a tratamiento con bortezomib y lenalidomida no se encuentra disponible en nuestro medio. De acuerdo a la historia natural de la enfermedad, eventualmente la mayoría de los pacientes tratados presenta recaídas. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Pomalidomida es un análogo estructural de talidomida y lenalidomida con un grupo amino y un grupo carbonilo adicionales en el anillo ftaloil. La actividad anti-tumoral de pomalidomida se basa en un efecto anti-proliferativo y pro-apoptótico sobre las células plasmáticas, a través de la modulación de la angiogénesis y la inflamación. El mecanismo exacto aún es desconocido; sin embargo, los estudios sugieren que pomalidomida induce la degradación del proteosoma mediada por factores de transcripción en las células T. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: A la fecha (octubre 2017) se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico, de etiqueta abierta que evalúa la eficacia y seguridad del uso de pomalidomida en pacientes con MM cuya enfermedad ha progresado a pesar de tratamiento con lenalidomida y bortezomib (MM-003). Dichos resultados han sido publicados en dos artículos, los cuales han sido considerados dentro del presente dictamen. Adicionalmente, se cuenta con evidencia de tres guías de práctica clínica (GPC) de European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de NICE. Las GPC de ESMO y NCCN muestran recomendaciones homogéneas en relación al uso de pomalidomida en pacientes con MM. Ambas guías recomiendan pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes con MM previamente tratados. En el caso de ESMO, se especifica que la recomendación es para pacientes que han recaído dos o más veces, en línea con la evidencia utilizada en ambas GPC, correspondiente al ECA fase III MM-003. A pesar de la recomendación favorable, cabe menciona que la evidencia empleada para respaldar la recomendación (i.e. ensayo MM-003) muestra tan solo una diferencia marginal entre pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis y dexametasona en altas dosis; y una mayor frecuencia de eventos adversos asociados al uso de pomalidomida. La GPC de NICE se encuentra desactualizada, por lo que la posición actual de dicha entidad corresponde a la de su última ETS publicada en el 2017. La ETS de NICE del 2017 recomienda el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con mieloma múltiple que han recaído tres o más veces, y que han sido tratados previamente con lenalidomida y bortezomib. Dicha recomendación se encuentra sujeta a un acuerdo con la compañía comercializadora en el que ésta se compromete a ofrecer el medicamento al sistema de salud inglés con un descuento que se mantiene confidencial, de manera que el tratamiento resulta costo-efectivo. La evidencia empleada por los elaboradores de la ETS corresponde al ECA de fase III MM-003, el cual como se mencionó muestra un beneficio marginal del uso de pomalidomida relativo a dexametasona en altas dosis. El ensayo MM-003 muestra un efecto modesto y marginal del uso de pomalidomida más dexametasona en bajas dosis sobre la SLP y la SG, en comparación con altas dosis de dexametasona. Esto, en conjunto con las diferencias en el perfil de seguridad que muestran una mayor frecuencia de la mayoría de eventos adversos en el grupo que recibió pomalidomida, en comparación con dexametasona en altas dosis, indican que el balance riesgo-beneficio es incierto para pomalidomida en MM. El tratamiento semestral con pomalidomida tiene un costo de alrededor de 240,000 soles, el uso de dicho fármaco tiene un alto impacto presupuestario, lo cual se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco favorable para el sistema de salud. Esto es así ya que, dado que los recursos son limitados, la inversión de recursos en esta tecnología, en ausencia de un claro beneficio en cuanto a los desenlaces de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, significaría que la institución deje de invertir en otras tecnologías costo-efectivas para la población. Por lo mencionado, el presente dictamen preliminar concluye que no se cuenta con argumentos técnicos que respalden el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de pomalidomida en pacientes con MM que han fallado a tratamiento con bortezomib y lenalidomida.

Análisis de costo-efectividad de lenalidomida más terapia de soporte comparada con terapia de soporte sin lenalidomida para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico y deleción 5q en Colombia / Cost-effectiveness analysis of lenalidomide plus supportive therapy compared to non-lenalidomide-supported therapy for the treatment of patients with myelodysplastic syndrome and 5q deletion in Colombia

Problema de investigación: Estimar para el caso colombiano, la RICE de lenalidomida más terapia de soporte comparada con terapia de soporte sin lenalidomida para pacientes adultos con SMD y Del 5q en Colombia.Tipo de evaluación económica: Análisis de costo-efectividad (ACE). Población objetivo: Pacientes adultos con SMD y Del 5q en Colombia. Intervención y comparadores: Intervención: lenalidomida (10 mg/día) más terapia de soporte.\r\nHorizonte temporal: Un (1) año. Perspectiva: La perspectiva de análisis es la del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: No se aplicó tasa de descuento para costos ni para desenlaces en salud debido a que el horizonte temporal es de un año. Estructura del modelo: Para capturar las principales características del SMD y Del 5q se desarrolló un modelo de Markov con probabilidades de transición basadas en el estado de transfusión del paciente, la progresión a LMA y la muerte. La duración del cada ciclo (28 días) se basa en el intervalo de dosificación para lenalidomida. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Los datos de efectividad y seguridad para la elaboración del modelo se obtuvieron del ensayo clínico Fase III MDS-004, el único identificado de este tipo que compara el uso de lenalidomida contra placebo en pacientes con SMD y Del 5q dependientes de transfusión. Desenlaces y valoración: Como unidad natural de desenlace se tomó la proporción de pacientes que alcanzan independencia de transfusión de sangre por un mínimo de 8 semanas consecutivas. Costos incluidos: Se consideran eventos generadores de costos todos los recursos directos asociados al uso de las tecnologías evaluadas. Fuentes de datos de costos: SISMED 2015, Manual de Tarifas ISS 2001 + 30%, Circular No. 02 de 2015 de la Comisión Nacional de Precios de Medicamentos y Dispositivos Médicos, 4 laboratorios clínicos y 2 hemocentros del país. Resultados del caso base: La alternativa de lenalidomida más terapia de soporte es una opción costo-efectiva comparada con la terapia de soporte sin lenalidomida para el tratamiento de SMD y Del 5q en Colombia. \r\nAnálisis de sensibilidad: El análisis de sensibilidad determinístico muestra que los resultados del caso base no son sensibles a variaciones en los costos, aunque cambios en las efectividades pueden alterar esta conclusión. El análisis de sensibilidad probabilístico muestra que, con una probabilidad del 98%, la alternativa de lenalidomida más terapia de soporte sería costo-efectiva para todos los umbrales superiores a $6.345.981,2. Conclusiones y discusión: Es razonable incorporar en el POS la alternativa de lenalidomida más terapia de soporte para el tratamiento de SMD y Del 5q. Esta recomendación obedece a que la tecnología evaluada es costo-efectiva, pero sobre todo a que los pacientes a quienes se les administre esta opción de tratamiento pueden experimentar una mejoría significativa en su calidad de vida.(AU)

Análisis de costo-efectividad del esquema de quimioterapia bortezomib más ciclofosfamida más dexametasona versus bortezomib más talidomida más dexametasona versus lenalidomida más dexametasona como tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple activo y riesgo estándar en Colombia / Cost-effectiveness analysis of the chemotherapy regimen bortezomib plus cyclophosphamide plus dexamethasone versus bortezomib plus thalidomide plus dexamethasone versus lenalidomide plus dexamethasone as induction therapy in patients with active

Problema de investigación: calcular los costos y la efectividad esperada de bortezomib+ iclofosfamida+dexametasona comparado con bortezomib+talidomida+dexametasona y con enalidomida+dexametasona para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple (mm) \r\nactivo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre sin antecedente de quimioterapia o rasplante de progenitores hematopoyéticos en Colombia. Tipo de evaluación económica: Análisis costo-\r\nefectividad. Población objetivo: Pacientes con diagnóstico de MM activo con riesgo estándar candidatos a trasplante de células madre mayores de 18 años. Intervención y comparadores: Intervención: Bortezomib+\r\nCiclofosfamida+Dexametasona (CyBorD), Comparadores: Bortezomib+Talidomida+Dexametasona(VTD)\r\nLenalidomida+Dexametasona(RD). Horizonte temporal: 20 años. Tasa de descuento: En el caso base se empleó una tasa de descuento del 5% tanto para los costos como para los desenlaces de efectividad. Se llevó a cabo análisis de sensibilidad con tasas de descuento de 0%, 3,5%, 7% y 12%. Estructura del modelo: Los datos de efectividad y seguridad se obtuvieron de ensayos clínicos; los valores de utilidad se obtuvieron de estudios de calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple. Desenlaces y valoración: De acuerdo con las recomendaciones del manual metodológico del IETS y por tratarse de una condición que afecta considerablemente la calidad de vida, se empleó los AVAC (años de vida ajustados por calidad) como medida de desenlace. Costos incluidos: Se consideró los costos sanitarios directos asociados a las tecnologías evaluadas y a los desenlaces en salud incluidos en el modelo de decisión planteado de acuerdo al manual \r\nmetodológico del IETS. Fuentes de datos de costos: Se utilizó como fuentes de información de recursos, GPC del manejo del MM, ensayos clínicos y consulta a experto clínico. Los datos de costos de medicamentos se consultaron en el SISMED; los costos de procedimientos, en el tarifario ISS 2001;\r\ny el valor de procedimientos no disponibles en el tarifario se solicitó directamente a prestadores. Resultados del caso base: Los costos descontados al 5% para CyBorD, VTD y RD fueron $ 126.344.818, $ 34.477.346 y $ 132.435.892 respectivamente. Los AVAC descontados al 5% fueron 3.571, 3.778 y 2.927 respectivamente. La alternativa RD fue dominada. La RCEI entre CyBorD y VTD fue de $ 39.360.977/AVAC adicional. Análisis de sensibilidad: Los costos para CyBorD, VTD y RD empleando simulación de MonteCarlo fueron de $146.709.228 (±,$2.622.197); $158.521.482 (±$3.075.068) y $152.524.980 (±$2.528.093) respectivamente. Los AVAC de estas alternativas fueron de 5.531 (±0.161), 4.025 (±0.250) y 3,486 (±0.234) respectivamente. La alternativa CyBorD dominó a VTD y RD en todas las iteraciones. La curva de aceptabilidad mostró que en el 100% de las iteraciones CyBorD fue costo efectiva en comparación a las otras alternativas. Conclusiones y discusión: La alternativa CyBorD fue la estrategia dominante frente a \r\nVTD y RD en pacientes con MM activo con riesgo estándar susceptibles de TCM en Colombia. Este hallazgo está acorde a estudios realizados en otros países. La evaluación tiene varias limitaciones derivadas de la falta de datos a largo plazo de nuestro medio especialmente para utilidades. Otra limitación significativa fue la pobre participación de expertos clínicos en la validación de la pregunta, modelos y uso de recursos.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de lenalidomida más terapia de soporte comparada con terapia de soporte sin lenalidomida para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico y deleción 5q en Colombia / Budget impact analysis of lenalidomide plus supportive therapy compared to lenalidomide support therapy for the treatment of patients with myelodysplastic syndrome and 5q deletion in Colombia

Tecnologías evaluadas: Análisis de impacto presupuestal de lenalidomida (10 mg/día) más terapia de soporte comparada con terapia de soporte sin lenalidomida para el tratamiento de pacientes con síndrome \r\nmielodisplásico y deleción 5q. Población: Pacientes adultos con SMD y Del 5q en Colombia. Perspectiva: La perspectiva de análisis es la del tercer pagador, que en el caso colombiano corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Se consideran eventos generadores de costos todos los recursos directos (medicamentos y procedimientos) asociados al uso de las tecnologías evaluadas. Fuente de costos: SISMED 2015, Manual de Tarifas ISS 2001 + 30%, Circular No. 02 de 2015 de la Comisión Nacional de Precios de Medicamentos y Dispositivos Médicos, 4 laboratorios clínicos y 2 hemocentros del país. Escenarios: Se realizó un análisis por escenarios que contempló que la tasa de inserción de la nueva tecnología sea del 100% y uno donde se introduce de forma progresiva la nueva tecnología. Resultados: En el escenario 1 donde la incorporación de la nueva tecnología es progresiva, el impacto presupuestal es de $7.002.403.319,77 para el primer año. En el segundo escenario donde la inserción de la nueva tecnología es del 100% en el año 1, el impacto presupuestal es de $8.634.282.761,73. (AU)

Seguridad y eficacia del uso de bortezomib en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes com leucemia de células plasmáticas primaria / Safety and efficacy of bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with primary plasma cell leukemia

La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una forma rara pero agresiva del mieloma múltiple caracterizado por niveles elevados de células plasmáticas circulantes en la sangre periférica. La LCP se puede originar de novo (forma primaria) o ser secundaria a la transformación leucemia del mieloma múltiple (forma secundaria). El pronóstico de la LCP es pobre; con una mediana de sobrevida entre 6 y 11 meses. La sobrevida es más corta (entre dos y siete meses) cuando la LCP es secundaria y aparece en el contexto de un caso recurrente o refractario de MM. Respecto al tratamiento de la LCP, no existen ensayos prospectivos que hayan investigado la eficacia y seguridad de un tratamiento específico. Las recomendaciones actuales se basan primariamente en información proveniente de series pequeñas de casos recogidos de manera retrospectiva. En la presente evaluación de tecnología sanitaria se identificó evidencia de muy baja calidad respecto a los efectos de los regímenes que contienen bortezomib versus los regímenes sin bortezomib en pacientes con LCP primario. En general, la mediana de la sobrevida global observada en los estudios disponibles fue mayor en el grupo de pacientes que recibieron regímenes con bortezomib respecto a los regímenes sin bortezomib; llegando a ser superior a los 12 meses en una serie de casos. Aunque con un nivel de evidencia baja, el uso de regímenes en base a bortezomib sugiere la prolongación de la sobrevida, comparada con la quimioterapia convencional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba temporalmente el uso del esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con leucemia de células plasmáticas primaria. Dado que la evidencia que respalda el uso de regímenes en base a bortezomib para el tratamiento de pacientes con LCP primario es aún limitada, se establece que el efecto del tratamiento con el esquema de bortezomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de LCP primario se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido el esquema por el lapso de dos años para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces clínicos. Esta información será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.(AU)

Efectividad y seguridad de bortezomib y lenalidomida comparados con regímenes que no los contienen para pacientes con mieloma múltiple / Effectiveness and safety of bortezomib and lenalidomide compared to regimens that do not contain them for patients with multiple myeloma

Introducción: el mieloma múltiple (MM) es un desorden neoplásico de células plasmáticas que representa aproximadamente el 1% de las enfermedades neoplásicas y el 10% de las neoplasias hematológicas; la edad promedio de diagnóstico es de 70 años. Se clasifica como asintomático y sintomático, de acuerdo con el compromiso de órganos o tejidos, el cual se caracteriza por elevación del calcio sérico, insuficiencia renal, anemia y enfermedad ósea. La introducción del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y la disponibilidad de nuevos medicamentos, ha modificado el tratamiento y mejorado su pronóstico. Objetivo: evaluar los beneficios y riesgos del uso de bortezomib y lenalidomida para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso. La calidad de los estudios seleccionados fue evaluada empleando la herramienta AMSTAR. Resultados: se identificaron 29 referencias, de las cuales se incluyeron 3 revisiones sistemáticas de alta calidad. Se presentan los datos de efectividad y seguridad de comparaciones entre regímenes que contienen bortezomib o lenalidomida con aquellos que no contienen estos agentes, en términos de parámetros de respuesta específica, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y eventos adversos. Conclusiones: Tanto bortezomib como lenalidomida son alternativas terapéuticas efectivas para el tratamiento de inducción en pacientes con mieloma múltiple. Los eventos adversos más comúnmente relacionados con el uso de estos medicamentos son el herpes zoster y la neuropatía periférica para bortezomib, y trombosis venosa profunda para lenalidomida. (AU)

Efectividad y seguridad de lenalidomida comparada con terapia de soporte sin lenalidomida en pacientes con síndrome mielodisplásico y deleción 5q / Effectiveness and safety of lenalidomide compared to supportive therapy without lenalidomide in patients with myelodysplastic syndrome and 5q deletion

Introducción: los síndromes mielodisplásicos (SMD) representan un grupo de neoplasias hematológicas de las células progenitoras hematopoyéticas que comparten características comunes como la presencia de citopenias y un riesgo variable de evolucionar a leucemia mieloblástica aguda (LMA). Se origina a partir de células madre hematopoyéticas con aberraciones genéticas adquiridas, dentro de las cuales se encuentra la deleción aislada del 5q, presente en aproximadamente el 10% de los casos y que se caracteriza por un curso benigno y de bajo riesgo. El objetivo terapéutico en los pacientes con SMD de alto riesgo es modificar la historia natural de la enfermedad y prolongar la supervivencia, y en los pacientes con SMD de bajo riesgo, mejorar la sintomatología y la calidad de vida. Objetivo: evaluar los beneficios y riesgos del uso de lenalidomida para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico y deleción 5q. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane, LILACS, CENTRAL y en el Registro International de ensayos clínicos. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso. La calidad de los estudios seleccionados fue evaluada empleando la herramienta de riesgo de sesgo de la colaboración Cochrane. Resultados: se identificó un único ensayo clínico aleatorizado, controlado fase 3 y 4 ensayos clínicos fase 2. Se presentan los datos de efectividad y seguridad de la comparación de lenalidomida con placebo, en términos de parámetros de respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y eventos adversos. Conclusiones: lenalidomida es un tratamiento efectivo para el manejo de pacientes con síndrome mielodisplásico y deleción 5q. Los eventos adversos más comúnmente relacionados con el uso de este medicamento son neutropenia y trombocitopenia.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de lenalidomida para el tratamiento del mieloma múltiple / Efficacy and safety of lenalidomide for the treatment of multiple myeloma

INTRODUCCIÓN: El Mieloma Múltiple (MM) es una enfermedad hematológica maligna que afecta las células plasmáticas produciendo su proliferación en la médula ósea produciendo inmunoglobulina monoclonal. Es una enfermedad incurable. La vida del paciente se puede prolongar con altas dosis de quimioterapia y trasplante de células madres autólogas. Representa el 0.8% de todos los cánceres a nivel mundial, con una mayor incidencia según la edad (el 99% de los casos diagnosticados es en personas mayores de 40 años). OBJETIVO: El objetivo del presente reporte es evaluar la eficacia y seguridad de Lenalidomida (REVLIMID®) en el tratamiento del MM, para su posible incorporación al FTM. MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados y meta-análisis en las bases de datos Medline/Pubmed y la Colaboración Cochrane, así también como en las publicaciones de organizaciones científicas internacionales (NICE, INESSS, EMA, FDA). Las publicaciones encontradas fueron estudiadas y su calidad evaluada. MÉTODO: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados y meta-análisis en las bases de datos Medline/Pubmed y la Colaboración Cochrane, así también como en las publicaciones de organizaciones científicas internacionales (NICE, INESSS, EMA, FDA). Las publicaciones encontradas fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: Se encontraron dos ensayos clínicos aleatorizados principales de alta calidad sobre el tratamiento de Lenalidomida en el mieloma múltiple. Uno de ellos realizado en Norte América mostró que la mitad de los pacientes sobrevivieron aproximadamente 29.6 meses (para el grupo tratado con Lenalidomida + dexametasona) comparado a 20.2 meses (para el grupo tratado con dexametasona + placebo). El segundo ensayo realizado en Europa, Australia e Israel reportó un 51% mayor riesgo de morir en el grupo no tratado comparado con el grupo de Lenalidomida. El avance de la enfermedad se produjo a los 11.3 meses en la mitad de los pacientes tratados con Lenalidomida comparado a 4.7 meses en el grupo no tratado. Los efectos adversos severos en el grupo tratado con Lenalidomida en el ensayo en Norte América fue de 85.3% versus 73.1% en el grupo placebo. El 19.8% de los pacientes tratados con Lenalidomida abandonaron el estudio debido a los eventos adversos comparado a 10.2% en el grupo no tratado. En el otro estudio el 76.1% de los pacientes en Lenalidomida tuvieron que reducir la dosis o abandonar el estudio comparado a 56.9% en el grupo no tratado. DISCUSIÓN: La evidencia obtenida a partir de la búsqueda bibliográfica de la literatura científica de Lenalidomida para el tratamiento de Mieloma Múltiple indica beneficio de Lenalidomida en pacientes que han tenido terapias previas con otros fármacos. Existen agencias de evaluación y organismos regulatorios que recomiendan su uso en pacientes que hayan recibido otros tratamientos anteriores. CONCLUSIONES: Lenalidomida en combinación con dexametasona como segunda línea de tratamiento mostró ser más efectiva que dexametasona en dosis altas en los dos estudios de alta calidad realizados. A pesar de ello, los efectos adversos fueron más frecuentes con Lenalidomida y más pacientes abandonaron el estudio o redujeron la dosis recomendada. Es necesario realizar un análisis costo efectividad de esta droga antes de decidir su ingreso al FTM.(AU)

INTRODUCTION: Multiple Myeloma (MM) is a haematological malignant condition affecting the proliferation of plasma cells in the bone marrow leading to the over-production of monoclonal immunoglobulins. It is an incurable disease. The patient's life can be prolonged with high-dose chemotherapy and autologous stem cells transplantation. It represents 0.8% of all cancers worldwide, displaying an increased incidence with increasing age (99% of diagnosed cases are over 40 years of age). OBJECTIVE: The purpose of this report is to evaluate the efficacy and safety of Lenalidomide (REVLIMID®) for the treatment of MM, for its possible inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A systematic search for randomized clinical trials (RCT) and meta-analysis published in the scientific literature was performed consulting the following databases: Medline, Pubmed and Cochrane Collaboration. Publications available in international scientific organizations (NICE, INESSS, EMA, FDA) were also searched for. All found publications were studied and its quality assessed. RESULTS: There were two main high-quality RCTs for the treatment of multiple myeloma with REVLIMID. One of them took place in America and showed that half of patients survived approximately 29.6 months (for the lenalidomide + dexamethasone group) compared to 20.2 months (for the dexamethasone + placebo group. The second trial was conducted in Europe, Australia and Israel, and reported a 51% greater risk of dying in the comparison group versus the Lenalidomide group. Disease progression occurred at 11.3 months in half of the patients treated with Lenalidomide compared to 4.7 months in the comparison group. Severe side effects in the Lenalidomide group of the North America ́s RCT was 85.3% versus 73.1% in the placebo group. 19.8% of patients treated with Lenalidomide abandoned the trial due to side effects compared to 10.2% of patients in the comparison group. In the second RCT, 76.1% of patients treated with Lenalidomide had to reduce the dose or drop out of the study compared to 56.9% in the comparison group. DISCUSSION: The evidence drawn from the scientific literature on Lenalidomide for the treatment of multiple myeloma shows that treatment with this drug may benefit patients who have previously received treatment with other drugs. Furthermore, Technology Assesment Agencies and pharmaceutical regulatory bodies recommend its use as a second or third line of treatment. CONCLUSIONS: In the two high-quality RCTs performed and found in the literature, Lenalidomide (as a second-line treatment) when combined with dexamethasone proved to be more effective than high doses of dexamethasone, although side effects were more frequent, and more patients abandoned the study or had to reduce the initial dose of Lenalidomide. It is recommended to look at the cost-effectiveness of this drug before deciding on its inclusion in the Uruguayan National Formulary.(AU)